Para altura, o DNA é em grande parte o destino. Estudos com gêmeos idênticos e fraternos sugerem que até 80% da variação na altura é genética. Mas os genes responsáveis têm iludido os pesquisadores.
Agora, ao acumular dados do genoma de 4 milhões de pessoas – o maior estudo desse tipo já feito – os geneticistas foram responsáveis por grande parte dessa “herdabilidade ausente“, pelo menos para pessoas de ancestralidade europeia.
Nesse grupo, eles identificaram cerca de 10.000 marcadores de DNA que parecem explicar totalmente a influência de variantes genéticas comuns sobre a altura.
“Este é um verdadeiro marco histórico”, disse Daniel MacArthur, do Garvan Institute of Medical Research, na Austrália.
Se os contribuintes genéticos ausentes para outras características e doenças puderem ser identificados e estendidos a outras linhagens, os resultados poderiam “informar uma nova biologia e contribuir para a medicina personalizada“, sugere Loïc Yengo, da Universidade de Queensland em St. Lucia, Austrália, cujo equipe apresentou o trabalho online esta semana na reunião anual da Sociedade Americana de Genética Humana.
Por exemplo, os geneticistas poderiam avaliar com mais precisão o risco de doenças nas pessoas a partir de varreduras do genoma. Mas o estudo deixa alguns cientistas insatisfeitos porque identifica apenas marcadores ligados a genes que influenciam a altura, não os genes.
O mistério da falta de herdabilidade remonta ao final dos anos 2000, quando os pesquisadores começaram a usar novas ferramentas para escanear genomas humanos em busca de marcadores comuns ligados a doenças e características.
Eles esperavam que os resultados desses estudos de associação do genoma (GWA) correspondessem às evidências da genética de gêmeos e famílias, como a influência esmagadora dos genes na altura em países ricos, em vez de fatores ambientais, como dieta ou infecções infantis.
Mas descobriu-se que cada marcador identificado, que pode estar dentro ou perto de um gene relevante, contribui apenas ligeiramente para uma característica ou risco de doença, e calculá-los não resolveu o problema.
Para a altura, os primeiros 40 marcadores de DNA ligados à característica explicaram apenas 5% de sua variação.
Uma série de explicações possíveis surgiram, incluindo variantes raras de genes perdidas pelos estudos de GWA, interações gene-gene e que os estudos de gêmeos estavam errados.
Mas Peter Visscher, líder da equipe de Yengo, argumentou que era em parte uma questão de encontrar muitas variantes mais comuns com efeitos muito pequenos.
Ele estimou que tais variantes deveriam responder por 40% a 50% do componente genético da altura. A detecção dos sinais fracos exigiria estudar o DNA de um grande número de pessoas, no entanto.
Em 2018, a equipe de Visscher e outros membros de um consórcio global chamado GIANT reuniram dados de DNA de 700.000 pessoas e encontraram 3300 marcadores comuns que explicaram 25% da variação na altura.
Agora, examinando o DNA de 201 estudos da GWA com 4,1 milhões de participantes, o GIANT trouxe o total para cerca de 9.900 marcadores comuns, respondendo por 40% da variação.
Outros marcadores localizados nas proximidades e provavelmente herdados juntos são responsáveis por outros 10% da variabilidade da altura.
Isso ainda está aquém dos 80% previstos por estudos com gêmeos.
Mas no ano passado, o grupo de Visscher baseou-se em dados de sequenciamento do genoma completo de um número menor de pessoas para demonstrar que variantes raras – aquelas carregadas por menos de uma em 100 pessoas – devem explicar outros 30% da variação da altura.
O resultado foi lançado em uma pré-impressão de março de 2019 que a equipe está revisando.
Alguns geneticistas dizem que não estão surpresos que as lacunas de herdabilidade possam ser preenchidas uma vez que um número suficiente de pessoas tenha seu DNA examinado “Era esperado”, diz Aravinda Chakravarti, da Universidade de Nova York.
O problema continua sendo que poucos dos marcadores de DNA ligados à altura foram associados a genes específicos que alteram claramente a característica. “Quase tudo ainda está ‘faltando’ no sentido biológico”, diz David Goldstein, da Universidade de Columbia.
As novas descobertas iluminam as perspectivas de rastreamento desses genes, diz Yengo.
Em vez de estarem espalhados aleatoriamente por todo o genoma, o que tornaria difícil conseguir um controle sobre os genes específicos e seus papéis, os 9.900 ou mais marcadores estão confinados a apenas cerca de 30% do genoma.
E muitos se agrupam em áreas conhecidas por conterem genes envolvidos no crescimento.
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Traduzido e editado por equipe Isto é Interessante
Fonte: Science
