Uma nova pesquisa usa a edição de um tipo de gene para desenvolver novos neurônios em cérebros doentes

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O cérebro é uma maravilha da evolução, mas em alguns animais ele tem algumas limitações. Infelizmente para os humanos, nossos cérebros são incapazes de gerar novos neurônios. Esta incapacidade torna-se particularmente problemática quando o cérebro é afetado por doenças neurodegenerativas.

Para tratar doenças neurodegenerativas, os cientistas podem criar novos neurônios a partir de células-tronco. Em nenhum momento, novos neurônios podem substituir os perdidos e assumir seu trabalho.

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Uma desvantagem gritante desse método é que essas células são formadas fora do corpo e precisam ser transplantadas para o cérebro. Até o momento, este é o método preferido para repovoar neurônios perdidos, mas está longe de ser ideal.

Transferir neurônios cultivados em laboratório para cérebros de animais reduz a viabilidade das células, suas chances de se integrarem bem ao tecido, e a eficiência com a qual podem restaurar a função.

Assim, os cientistas do Centro de Pesquisa de Ciência do Cérebro e Inteligência Inspirada no Cérebro de Xangai criaram um método para regenerar neurônios dentro do cérebro. O método é semelhante a como alguém reavivaria uma planta moribunda: nutrindo-a com as condições certas para que crescesse novas folhas.

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Com base em um estudo anterior, Haibo Zhou, um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Hui Yang, e colegas, estabeleceram um método para converter células cerebrais não neuronais chamadas “glia” em neurônios.

Eles fizeram isso desativando um gene chamado PTBP1 na glia de diferentes partes do cérebro do camundongo, usando a ferramenta de edição de genes CRISPR. Dependendo da região do cérebro alvo, a glia deu origem a diferentes tipos de neurônios.

A redução dos níveis de PTBP1 presumivelmente reverteu a glia em células-tronco não especificadas, que adotaram identidades neuronais variadas com base em quais glias eram visadas e os sinais ambientais que receberam.

Isso ficou evidente a partir das tentativas bem-sucedidas da equipe de restaurar dois tipos diferentes de neurônios e aliviar os sintomas associados à perda de cada um.

O método é semelhante a como alguém reavivaria uma planta moribunda: nutrindo-a com as condições certas para que crescesse novas folhas.

A doença de Parkinson ocorre devido à perda de neurônios produtores de dopamina e se manifesta como tremores, rigidez e perda de equilíbrio.

Para testar seu método de rejuvenescimento desse grupo de neurônios, a equipe primeiro se livrou deles usando um composto tóxico em ratos. Os autores então converteram a glia em neurônios produtores de dopamina, e as novas células mostraram a mesma atividade de suas contrapartes originais.

Esse resgate não se limitou apenas à população de neurônios. Também restaurou parcialmente o comportamento motor normal do animal. Este é um grande passo em relação ao alívio dos sintomas induzido por drogas, porque apresenta uma solução mais permanente.

A equipe também lidou com doenças da retina causadas pela morte de células ganglionares da retina, ou RGCs, que levam à cegueira permanente.

A redução do PTBP1 na glia da retina os transformou em RGCs. Surpreendentemente, esses neurônios renovados não apenas responderam à luz de forma independente, mas também enviaram suas projeções para o córtex visual corretamente, restaurando a função do circuito. Isso levou a uma recuperação parcial da visão nos ratos tratados.

A microscopic image of neurons.
Foto: (reprodução/ internet)

Os resultados deste estudo são surpreendentes de várias maneiras. Os neurônios em diferentes regiões do cérebro variam muito em suas formas, atividades, funções e conectividade.

Os neurônios em animais jovens adquirem essas características por causa da multidão de sinais de desenvolvimento que recebem. Essas pistas podem ou não estar presentes no cérebro adulto. Como os neurônios reprogramados conseguem isso na ausência de tais pistas?

Como os neurônios reprogramados conseguem isso na ausência de tais pistas?

“Talvez os sinais ainda existam nos ratos com 8 semanas de idade. Será muito interessante identificar os sinais instrutivos subjacentes à conversão de glia em neurônio no futuro ”, disse Yang em um e-mail.

Observar a regeneração natural em animais como o peixe-zebra, onde um mecanismo semelhante de transformação da glia em neurônio é observado, pode nos dar dicas de quais podem ser esses sinais.

A alta eficiência e flexibilidade dessa técnica são atraentes. Mas, dada a notoriedade que a edição de genes baseada em CRISPR acumulou nos últimos anos, a segurança de traduzir a tecnologia em outros métodos é uma questão em aberto.

Como os pesquisadores garantirão que o sistema edite apenas o gene correto? Como parar a edição depois que os neurônios são regenerados?

Os autores optaram por reduzir os níveis de PTBP1 visando o RNA, ao invés do DNA. Para isso, eles escolheram o Cas13d porque é pequeno, fácil de entregar às células, mas altamente específico e eficiente em sua ação. Em comparação com ferramentas convencionais como Cas9, é uma melhoria significativa.

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De acordo com Yang, a edição de RNA CRISPR é mais segura do que a edição de DNA, uma vez que a expressão de Cas13d é diminuída quando a conversão neuronal é concluída.

Ao contrário da edição de DNA, que altera a composição genética de um animal permanentemente, a edição de RNA afeta temporariamente os níveis de expressão de genes específicos.

Agora estamos trabalhando em um modelo de macaco usando essa abordagem”, diz Yang.

Esperançosamente, poderíamos aplicar essa abordagem em humanos em três a quatro anos.

Se experimentos meticulosamente planejados fornecerem evidências de uso terapêutico seguro em humanos, isso pode abrir portas para o uso desse método para gerar várias outras células do corpo também. As opções de tratamento para doenças como diabetes e anemia falciforme podem estar ao nosso alcance. Mas essa é uma história para outra hora.

Traduzido e editado por equipe Isto é Interessante 

Fonte: Massive Science

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